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Nov 30, 2023

Eficacia de oral, tópico y extendido

Parásitos y vectores

Parásitos y vectores volumen 16, Número de artículo: 54 (2023) Citar este artículo

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Varios estudios en perros infectados tanto de forma experimental como natural han informado el efecto adulticida de una combinación de lactonas macrocíclicas y doxiciclina contra Dirofilaria immitis, lo que demuestra que estos protocolos pueden usarse como una alternativa a la melarsomina. El presente estudio evaluó la eficacia de formulaciones orales, tópicas e inyectables de liberación prolongada de moxidectina cuando se combinan con doxiciclina en perros infectados naturalmente con D. immitis de un refugio ubicado en el sur de Italia.

Treinta perros con infección por D. immitis adquirida naturalmente se dividieron en tres grupos (G) y se trataron con moxidectina oral (G1) una vez al mes durante 9 meses consecutivos, moxidectina tópica (G2) una vez al mes durante 9 meses consecutivos o moxidectina inyectable de liberación prolongada (G3) en el momento de la inscripción y nuevamente a los 6 meses (Día 180). Todos los grupos de tratamiento recibieron doxiciclina durante los primeros 30 días. Las concentraciones de microfilarias en 1 ml (mff/ml) de sangre se determinaron mensualmente durante 9 meses con la prueba de Knott modificada. Se empleó un sistema de puntuación clínica para cada perro inscrito en el estudio basado en radiografías torácicas y ecografías cardíacas (CU) realizadas el día - 15 (antes del tratamiento) y el día 180.

Los resultados del presente estudio sugieren que la mayoría de los perros de todos los grupos de tratamiento se volvieron negativos al antígeno, según se evaluó el día 270: 9/10 perros (90,0 %) del G1, 6/10 perros (60,0 %) del G2 y 8/10 perros (80,0%) del G3. Se observó una mejoría de las alteraciones radiográficas en todos los grupos de tratamiento, y casi todos los perros desaparecieron de las anomalías pulmonares a los 6 meses desde el comienzo del tratamiento (P = 0,000). El examen de ultrasonido cardíaco mostró una mejora progresiva de la función cardíaca en un número limitado de animales (4/30).

La combinación de doxiciclina y tres formulaciones diferentes de moxidectina conduce a un estado de antígeno negativo en perros infectados naturalmente.

La enfermedad del gusano del corazón canino (HWD, por sus siglas en inglés) es causada por el nematodo filarial Dirofilaria immitis, un parásito transmitido por vectores transmitido por varias especies de mosquitos, y es endémico en muchas partes del mundo [1]. La presencia de gusanos adultos en las arterias pulmonares de los perros infectados provoca cambios en la estructura y función arterial que pueden provocar hipertensión pulmonar y, eventualmente, insuficiencia cardíaca congestiva del lado derecho [2, 3]. El diclorhidrato de melarsomina es el único fármaco adulticida aprobado para el tratamiento de la HWD. Varios estudios en perros infectados tanto de forma experimental como natural han informado el efecto adulticida de una combinación de lactonas macrocíclicas (ML) y doxiciclina contra D. immitis, lo que demuestra que estos protocolos son seguros y efectivos [4,5,6,7,8,9 ,10,11]. La doxiciclina se dirige al endosimbionte bacteriano Wolbachia, cuya reducción contribuye a la infertilidad y muerte del gusano [12, 13]. Esta actividad, combinada con los efectos perjudiciales conocidos de ML, puede eliminar los gusanos adultos y disminuir la reacción inflamatoria contra los gusanos muertos y moribundos [14]. Actualmente, la American Heartworm Society [15] y la European Society of Dirofilariosis and Angiostrongylosis [16] sugieren que en los casos en que el tratamiento con melarsomina no sea posible o esté contraindicado, se podría administrar un tratamiento mensual a base de ML junto con doxiciclina durante un período de 4 semanas. ser considerado [11, 15, 16].

Se ha demostrado que la combinación de moxidectina/doxiciclina tiene una eficacia adulticida superior en comparación con la ivermectina/doxiciclina [17]. Grandy et al. [5] informó una eficacia del 73 % 10 meses después del inicio de la doxiciclina (diariamente durante 1 mes) combinada con ivermectina oral cada 15 días durante 6 meses. Más recientemente, Savadelis et al. [8] informaron una eficacia adulticida del 95,9 % en perros infectados experimentalmente después de 1 mes de doxiciclina combinada con 10 tratamientos mensuales con una formulación tópica de moxidectina. Genchi et al. [9] informó que 15/16 perros infectados naturalmente se volvieron negativos al antígeno a los 9 meses con el mismo protocolo. Paterson et al. [10] informaron que el 93,0 % de los perros tratados con el mismo protocolo estaban libres de antígenos en el mes 15. Solo hay un informe sobre la eficacia de la moxidectina inyectable de liberación prolongada combinada con doxiciclina en perros infectados naturalmente, en el que el 90,0 % de los perros fueron antígeno negativos dentro de 1 año de tratamiento con 1 mes de doxiciclina y administración de dos dosis de moxidectina inyectable a los 6 y 12 meses [18]. Según el conocimiento de los autores, no hay datos publicados sobre la evaluación de la moxidectina oral combinada con doxiciclina.

El objetivo del presente estudio es evaluar el efecto sobre el estado antigénico de las formulaciones orales, tópicas e inyectables de liberación prolongada de moxidectina cuando se combinan con doxiciclina en perros infectados naturalmente con D. immitis de un refugio ubicado en el sur de Italia.

El estudio comenzó en julio de 2020 y finalizó en septiembre de 2021 (fig. 1). El protocolo de este estudio fue aprobado por el comité de ética de experimentos con animales del Departamento de Medicina Veterinaria y Producción Animal de la Universidad Federico II de Nápoles, Italia (número de aprobación 0093204/2022). Se obtuvo el consentimiento del propietario del refugio antes del inicio del estudio.

Diseño del estudio. DOXY = 10 mg/kg SID (Ronaxan®, Boehringer Ingelheim Animal Health, Italia); MOX ORAL = moxidectina oral (3 µg/kg SID; Afilaria®, Fatro-Italy); MOX SPOT-ON = imidacloprid al 10% tópico + moxidectina al 2,5% (Advocate®, Elanco, Italia); MOX INJ = inyectable de moxidectina de liberación prolongada (Afiliara SR®, Fatro, Italia)

Treinta perros con infección por D. immitis adquirida naturalmente fueron inscritos en un refugio municipal ubicado en el sur de Italia (Castel Volturno, región de Campania; coordenadas geográficas 41°0′57″24 N y 13°56′49″56 E). Los criterios de inclusión fueron perros de cualquier raza/sexo, que pesaran al menos 1 kg de peso corporal, que tuvieran > 6 meses de edad y que no hubieran sido tratados en los 2-3 meses previos con ninguna lactona macrocíclica o doxiciclina.

Los perros se consideraron positivos para infección cuando una prueba de antígeno circulante (PetChek® HTWM PF, IDEXX, EE. UU.) y/o microfilarias (mff; prueba de Knott modificada) fue positiva para D. immitis. De acuerdo con las instrucciones del fabricante, todas las muestras se analizaron por duplicado. Una muestra se consideró positiva si tenía más color que el control negativo (ver la sección "Evaluación parasitológica" para el sistema de puntuación, basado en la intensidad de la reacción de color).

Los 30 perros se asignaron al azar en tres grupos de tratamiento (10 perros en cada grupo), según las formulaciones de moxidectina utilizadas para los protocolos de tratamiento que se describen a continuación.

Grupo 1 (G1). Moxidectina oral (3 µg/kg SID; Afilaria®, Fatro-Italy) una vez al mes durante 9 meses consecutivos, junto con doxiciclina (10 mg/kg SID; Ronaxan®, Boehringer Ingelheim Animal Health, Italia) durante los primeros 30 días.

Grupo 2 (G2). Imidacloprid al 10% tópico + moxidectina al 2,5% (Advocate®, Elanco, Italia) una vez al mes durante 9 meses consecutivos, junto con doxiciclina (10 mg/kg SID; Ronaxan®) durante los primeros 30 días.

Grupo 3 (G3). Inyectable de moxidectina de liberación prolongada (Afiliara SR®, Fatro, Italia) cada 6 meses para dos administraciones, junto con doxiciclina (10 mg/kg SID; Ronaxan®, Boehringer Ingelheim Animal Health, Italia) durante los primeros 30 días.

Se recogieron muestras de sangre una vez al mes durante 9 meses de todos los perros incluidos en el estudio. La concentración de microfilarias en 1 ml (mff/ml) de sangre se determinó con la prueba de Knott modificada [19] siguiendo el protocolo de Genchi et al. [20]. La identificación morfológica de las microfilarias se basó en el largo y ancho del cuerpo y la morfología de la cabeza y la cola [20]).

Las muestras de suero se analizaron para antígenos circulantes utilizando PetChek® HTWM PF (IDEXX, EE. UU.), siguiendo las instrucciones del fabricante. Se utilizó un sistema de puntuación subjetivo, basado en la intensidad de la reacción de color, para expresar los resultados de cada prueba como negativos (-), positivos débiles (+) y positivos fuertes (+ +). "Primer negativo" se definió como un mínimo de dos pruebas negativas consecutivas, según [10].

La evaluación radiológica se realizó el Día - 15 (antes del tratamiento) y el Día 180 (después de 6 meses de tratamiento) por el mismo operador.

Las radiografías torácicas incluyeron vistas lateral derecha, lateral izquierda y dorsoventral. Todas las radiografías se obtuvieron en pacientes sujetos manualmente y sin sedación durante la inspiración máxima. Se evaluaron los siguientes criterios: tamaño y forma de las arterias pulmonares y sus ramas (patrón vascular); dilatación de la arteria pulmonar principal, agrandamiento de la aurícula derecha, agrandamiento de la aurícula izquierda, agrandamiento cardíaco generalizado evaluado tanto subjetiva como objetivamente utilizando la puntuación cardíaca vertebral (VHS) [21]. Además, la presencia y distribución de las alteraciones que afectan el intersticio pulmonar, el espacio alveolar y las paredes bronquiales se clasificaron utilizando patrones radiográficos comunes: patrón intersticial, alveolar y bronquial, respectivamente, o mixto si se presentaban dos o más patrones [22].

En función de la presencia y grado de extensión de una o más de las alteraciones radiográficas, se consideró un sistema de puntuación clínica de la siguiente manera: puntuación 0 (normal, sin alteraciones radiográficas compatibles con dirofilariosis), puntuación 1 (alteraciones pulmonares y/o cardíacas leves ), score 2 (alteraciones pulmonares y/o cardíacas moderadas) y score 3 (alteraciones pulmonares y/o cardíacas graves, signos compatibles con tromboembolismo/neumonía) [6, 23].

Todos los perros se sometieron a un examen ecocardiográfico completo en los días - 15 y 180 por el mismo operador, incluidas evaluaciones ecocardiográficas transtorácicas 2D, modo M y ecocardiográficas Doppler de flujo de color y espectrales utilizando conjuntos de transductores de 1–4 MHz y 3–8 MHz (ESAOTE, Italia).

Los exámenes se realizaron en perros conscientes sin sedación durante un período de respiración tranquila, con los animales en decúbito lateral izquierdo y derecho. Se adquirieron y almacenaron al menos cinco ciclos cardíacos consecutivos para mediciones fuera de línea. Se empleó un sistema de puntuación clínica basado en los hallazgos de la ecografía, según [6, 24, 25]. Brevemente, las señales de espectro de onda pulsada (PW) para el cálculo de las ITS se adquirieron a partir de la vista de eje corto paraesternal derecho de la arteria pulmonar con el volumen de muestra al nivel de la válvula; el tiempo de aceleración (AT) del flujo de la arteria pulmonar (PA) se midió desde el inicio de la señal de flujo Doppler pulsado PA hasta la velocidad máxima del flujo. El tiempo de eyección del ventrículo derecho (TE) se midió desde el inicio hasta el final de la señal de flujo Doppler PA; además, se calculó la relación AT/ET. Cuando había insuficiencia tricuspídea y/o insuficiencia mitral, los espectros CW se adquirieron a partir de las vistas de cuatro cámaras del cráneo apical izquierdo. A cada perro se le asignó una puntuación de 0 a 3 para hipertensión pulmonar, considerando AT, ET, AT/ET y TRV [6].

Los exámenes radiológicos y ecocardiográficos fueron realizados por dos investigadores independientes que desconocían la identificación del perro y los datos clínicos y parasitológicos.

Los resultados se analizaron mediante análisis estadísticos univariados (es decir, prueba de rango con signo de Wilcoxon no paramétrica y prueba t) para determinar el nivel de diferencias significativas entre el tratamiento previo (Día - 15) y posterior (Día 180 y Día 270) según el estado antigénico, el recuento de micofilarias y las puntuaciones radiológicas y cardíacas en los tres grupos de tratamiento (G1, G2 y G3). El análisis estadístico se realizó utilizando Windows SPSS® (versión 17.0). El nivel de significación se fijó en un valor de p < 0,05.

La Tabla 1 resume los resultados de la prueba de Knott de todos los perros en el momento de la inscripción, mientras que la Tabla 2 informa los resultados de las puntuaciones de las pruebas de antígenos. Todos los perros, excepto tres, dieron positivo para mff circulante, con valores que oscilaron entre 50 y 83.600 mff/ml de sangre. Los antígenos circulantes estaban presentes en todos los perros excepto en dos, que sin embargo dieron positivo para microfilarias circulantes. Los niveles de antígeno fueron comparables entre los perros de los tres grupos.

Veintidós/30 perros (73,3 %) también dieron positivo para D. repens mff (rango 100–78 200 mff/ml).

La Figura 2a y la Tabla 3 informan los resultados de la reducción de las microfilarias circulantes de D. immitis inducidas por los tres protocolos de tratamiento evaluados en el estudio. En general, las cargas de mff disminuyeron notablemente en todos los perros de todos los grupos en el día 30, y todos menos uno dieron negativo en el día 60. El único perro positivo que quedaba era del grupo de formulación inyectable (G3) y se volvió negativo en el día 90. Curiosamente , perro no. 3 del grupo de formulación oral (G1) se volvieron negativos en el día 60 (desde 2900 mff/ml en el momento de la inscripción) y luego volvieron a ser positivos para mff en el día 90 (100 mff/ml). El perro fue negativo en todos los puntos de tiempo posteriores.

Reducción de las microfilarias circulantes de D. immitis (a) y D. repens (b) en los tres grupos de tratamiento

Todos los perros con D. repens mff dieron negativo en el día 90 (Fig. 2b).

La Tabla 4 informa los resultados de las pruebas de antígeno para cada grupo en cada punto de tiempo hasta el día 270. Hubo una clara reducción de la concentración de antígeno para todos los grupos de tratamiento, a partir del día 60. En general, los resultados de antígeno negativos (al menos dos negativos consecutivos) pruebas) se observaron en el día 60 para 2 perros; en el día 150 para 1 perro; en el día 180 para 4 perros; en el Día 210 para 10 perros; en el día 240 para 4 perros. El día 270, 9/10 perros (90,0 %) del G1, 6/10 perros (60,0 %) del G2 y 8/10 perros (80,0 %) del G3 tuvieron al menos dos pruebas negativas consecutivas. Varios perros de cada grupo revirtieron a un estado de antígeno positivo en diferentes momentos después de la negativización.

Los resultados de los análisis estadísticos mostraron una diferencia significativa en el estado del antígeno antes y después del tratamiento en los tres grupos (G1: P = 0,015; G2: P = 0,006; G3: P = 0,020). Sin embargo, la prueba t de muestras pareadas no reveló diferencias significativas entre los tres grupos después del tratamiento el día 270 (P > 0,05). Además, hubo una diferencia significativa entre el tratamiento previo y posterior en términos de recuentos de mff en los tres grupos desde el día 30 hasta el día 270 (P < 0,05).

La Tabla 5 informa las puntuaciones radiológicas y cardiopulmonares obtenidas por todos los perros en los tres grupos de tratamiento antes del tratamiento (Día - 15) y después del tratamiento (Día 180). Se puede encontrar una descripción más detallada de las alteraciones pulmonares y/o cardíacas en el Archivo adicional 1: Tabla S1.

Los resultados del examen radiológico mostraron que el día - 15, a 5/30 (16,6 %) se les asignó una puntuación de 0 (2 perros de G1; 1 perro de G2; 2 perros de G3), 12/30 (40 %) a puntuación de 1 (cuatro perros de G1; tres perros de G2; cinco perros de G3) y 13/30 (43,4%) una puntuación de 2 (cuatro perros de G1; seis perros de G2; tres perros de G3). Ningún perro fue asignado a la puntuación 3.

En el día 180, a todos los perros con puntuación 0 en el día - 15 se les asignó la misma puntuación. Además, 9/12 (75 %) perros con puntuación 1 en el día - 15 mostraron una mejora sustancial en el día 180 (Fig. 3) y los tres restantes estaban estables (un perro del G1 y dos perros del G3; Fig. 4). Los 13 perros con una puntuación de 2 el día - 15 mostraron una mejoría radiográfica de las condiciones pulmonares y/o cardíacas. De hecho, 4/13 (30,7%) perros tuvieron una resolución parcial de las alteraciones radiológicas y se redujeron a la puntuación 1 (un perro de G1, un perro de G2 y dos perros de G3) y 9/13 (69,3%) tuvieron una una mejora sustancial y, por lo tanto, pasaron de la puntuación 2 a la puntuación 0 (tres perros de G1, cinco perros de G2 y un perro de G3).

Radiografías laterales derechas antes (A) y después del tratamiento (B) del mismo perro. AA patrón mixto alveolar/intersticial no estructurado difuso. Este aumento de la opacidad pulmonar afecta especialmente a los lóbulos pulmonares caudales donde son visibles múltiples broncogramas aéreos. En B hay una resolución parcial de las alteraciones radiográficas que afectan a los lóbulos pulmonares, aunque queda un patrón intersticial desestructurado residual asociado a un engrosamiento leve o moderado de las paredes bronquiales. A este perro se le asignó inicialmente una puntuación de 2, pero después de los 6 meses de terapia se le asignó una puntuación de 1

Radiografías dorsoventrales (DV) antes (A) y después del tratamiento (B) del mismo perro. En ambas vistas, hay un patrón intersticial leve, difuso y desestructurado asociado con una leve dilatación de la aurícula derecha (puntas de flecha negras). Además, varias arterias lobares caudales (flechas blancas) tienen una forma contorneada. A este perro se le asignó una puntuación previa al tratamiento de 1 y, después de 6 meses de terapia, se le reasignó la misma puntuación. Leyenda: R = derecha, L = izquierda

El examen de ultrasonido cardíaco mostró que al comienzo del estudio (Día − 15), 11/30 (36,7 %) perros mostraron un flujo sanguíneo pulmonar alterado, con una puntuación de 1 (tres perros de G1; tres perros de G2; cuatro perros de G3 ) para anotar 2 (un perro de G3). Además, a 19/30 (63,3 %) perros se les asignó una puntuación de 0 (seis perros de G1, siete perros de G2 y seis perros de G3). En particular, 12/30 (40 %) perros se clasificaron con enfermedad mitral degenerativa crónica (CDMD), lo que representa una comorbilidad para los animales inscritos [26]. Específicamente, dos de los perros clasificados con puntuación 1, un perro con puntuación 2 y tres perros con puntuación 0 mostraron agrandamiento de la aurícula izquierda e insuficiencia mitral hemodinámicamente significativa concomitante y se clasificaron en el estadio B2 de CDMD. Además, el estadio B1 de CDMD se registró en cinco perros clasificados en puntuación 0 y en tres perros clasificados en puntuación 1. Seis perros con CDMD en estadio B2 (6/30) recibieron administración oral de benazepril 0,25 mg/kg SID.

Las ecocardiografías posteriores realizadas en el día 180 no mostraron ninguna variación significativa de las puntuaciones previamente asignadas, excepto en 4/11 perros que mostraron una mejora progresiva. En particular, tres perros con alteración leve asignada en la puntuación 1 se normalizaron (un perro de cada grupo) mientras que un perro (del G1) con alteración moderada a la que se le asignó una puntuación de 2 mostró ligeras modificaciones y se le asignó una puntuación de 1 (Fig. 4). ). Sin embargo, de acuerdo con las pautas del American College of Veterinary Internal Medicine (ACVIM) [27], la probabilidad ecocardiográfica de hipertensión pulmonar (HP) fue baja (solo un perro con una puntuación de 2) considerando que la velocidad máxima de regurgitación tricuspídea fue ≤ 3,0. Durante el segundo control ecocardiográfico, la puntuación de PH y la velocidad máxima de insuficiencia tricuspídea se redujeron.

Los resultados del análisis estadístico de las puntuaciones radiológicas obtenidas antes del tratamiento (Día - 15) y después del tratamiento (Día 180) mostraron que el tratamiento con moxidectina/doxiciclina fue efectivo para todos los animales en los tres grupos de tratamiento (P = 0,000). No hubo diferencias significativas entre los tres grupos (P = 0,564) después del tratamiento en el día 180. Con respecto a la evaluación cardíaca, la prueba de Wilcoxon mostró un rango estadísticamente significativo más alto de puntajes posteriores al tratamiento que los puntajes de rango previos al tratamiento (P = 0,045 ).

En el presente estudio evaluamos la eficacia de diferentes formulaciones de moxidectina combinadas con doxiciclina para inducir un estado antigénico negativo en perros infectados naturalmente con D. immitis. Según [28], aunque la melarsomina sigue siendo ampliamente utilizada por los veterinarios en Italia, más del 30 % de los establecimientos veterinarios encuestados utilizan actualmente una lactona macrocíclica mensual junto con doxiciclina. El uso de moxidectina es una alternativa válida a la ivermectina, tal y como demuestran varios estudios [8,9,10, 17, 29].

No se consideraron los recuentos de microfilarias al formar los diferentes grupos de tratamiento. Se sabe que la intensidad de la microfilaremia no se correlaciona con la carga de gusanos adultos [30].

La eficacia adulticida (es decir, dos pruebas de antígeno negativas consecutivas) de la formulación inyectable de moxidectina fue del 90 % a los 9 meses, ligeramente superior en comparación con la formulación Spot-On (80 %) y la formulación oral (60 %). Esto puede deberse a su farmacocinética. Lock et al. [31], en un estudio farmacocinético inicial de la formulación utilizada aquí (0,17 mg de moxidectina/kg), informaron que los niveles séricos efectivos de moxidectina alcanzan su punto máximo 8 días después de la inyección y permanecen en este nivel durante 6 meses. McCall et al. [32] estudiaron la actividad retroactiva de moxidectina de liberación prolongada en gusanos inmaduros y reportaron una eficacia del 85,9 % contra infecciones de D. immitis de 4 meses de edad y la eficacia fue aún mayor (97,2 %) cuando se administró un segundo tratamiento 6 meses después. Solo un estudio previo evaluó la eficacia de una formulación inyectable de liberación prolongada de moxidectina combinada con doxiciclina, en la que dos dosis con 6 meses de diferencia dieron como resultado que el 90 % de los perros se volvieran negativos para el antígeno [18].

La formulación Spot-On fue eficaz en el 80 % de los perros a los 9 meses. Bowman et al. [33] informó que la moxidectina tópica alcanza concentraciones séricas en estado estacionario a niveles que son mucho más altos que los necesarios para la profilaxis del gusano del corazón. La exposición de parásitos adultos a altas concentraciones de moxidectina probablemente contribuye a la eficacia de este protocolo.

La moxidectina oral combinada con doxiciclina dio el porcentaje más bajo de perros (60 %) que se volvieron negativos para los antígenos circulantes a los 9 meses. Se ha informado que, en comparación con la ivermectina oral, la moxidectina tiene un aclaramiento corporal total más bajo y un volumen de distribución más alto, lo que resulta en una vida media de eliminación prolongada [34]. Sin embargo, puede ser que la administración oral no siempre vaya seguida de una absorción gastrointestinal óptima, lo que conduce a una dosificación insuficiente y falta de eficacia. Es bien sabido que la biodisponibilidad de los fármacos administrados por vía oral depende de una multitud de factores, incluidos el pH gástrico y el tiempo de vaciado, las propiedades de los fluidos del intestino delgado, los cambios en la integridad gastrointestinal, etc. [35].

La concentración de antígenos circulantes varió de un mes a otro en todos los grupos de tratamiento, como informaron previamente otros [8,9,10], y los autores del presente estudio definieron "primer negativo" como un mínimo de dos pruebas negativas consecutivas, según [10]. No está claro el motivo del retorno transitorio al estado de antígeno positivo, pero puede deberse a varios factores, incluidas concentraciones variables de antígeno debido a la muerte gradual de los parásitos o la llegada de gusanos migratorios a la arteria pulmonar durante el período de estudio. Este fenómeno, sin embargo, puede no ser exclusivo de los protocolos alternativos que utilizan doxiciclina y lactonas macrocíclicas. Paterson et al. [10], que compararon doxiciclina/moxidectina con melarsomina, informaron variaciones en los resultados de las pruebas mensuales de antígenos en ambos grupos. En un estudio similar [9], los autores informaron un regreso al estado de antígeno positivo en un perro tratado con melarsomina 12 meses después del tratamiento. Según el conocimiento de los autores, ningún otro estudio ha evaluado el estado del antígeno mensual en perros tratados con melarsomina. Los primeros estudios solo evaluaron perros después de 4, 8 o 12 meses después del tratamiento y también informaron antigenemia persistente en algunos perros [36,37,38]. Sería interesante realizar estudios sobre la tendencia mensual del estado antigénico tras los diversos regímenes de adulticidas.

También se ha informado que la formación de complejos inmunitarios puede dar lugar a resultados de pruebas de antígeno falsos negativos y que esto sucede con frecuencia en perros tratados con doxiciclina y lactonas macrocíclicas. El precalentamiento de las muestras de suero puede alterar los complejos inmunitarios y dar como resultado un resultado positivo de la prueba [39, 40]. Los autores del presente estudio optaron por no precalentar las muestras de suero. Más del 70 % de los perros también estaban infectados con D. repens, y se ha informado que el precalentamiento de las muestras de suero de perros monoinfectados con D. repens da lugar a pruebas de antígeno falsamente positivas para D. immitis [41, 42]. La interpretación correcta de la conversión a un estado de antígeno positivo en estos perros habría sido imposible. Además, de acuerdo con las pautas de la Sociedad Estadounidense del Gusano del Corazón para la enfermedad del gusano del corazón canino, el tratamiento térmico debe considerarse solo cuando la prueba de antígeno es negativa, pero están circulando mff [15]: en el presente estudio, solo dos perros fueron positivos para mff y negativos para el antígeno y ambos fueron positivo para D. repens.

Los regímenes de tratamiento también fueron efectivos contra D. repens mff, sin que se observaran diferencias entre las tres formulaciones utilizadas (datos no mostrados). Sin embargo, no existe una prueba actual para verificar la eficacia del adulticida contra D. repens, y la eliminación de mff circulante observada en el presente estudio no es necesariamente indicativa de la muerte del gusano adulto. Sin embargo, Petry et al. [43] informaron el efecto adulticida de la misma formulación tópica utilizada en el presente estudio en perros infectados experimentalmente con D. repens.

Se ha informado que los perros tratados con doxiciclina pueden tener molestias gastrointestinales, mientras que también se ha informado tos en perros tratados con el protocolo ML/doxiciclina [10]. En el presente estudio, todos los regímenes de tratamiento fueron bien tolerados. Solo seis perros fueron tratados con furosemida y benazepril para la tos y la regurgitación mitral durante todo el estudio.

Las alteraciones radiográficas que ocurren durante la infección natural por dirofilariosis están relacionadas con la carga parasitaria y el tiempo transcurrido desde la infección, con hallazgos radiográficos que van desde enfermedad subclínica sin alteraciones aparentes en los campos pulmonares y vasculatura pulmonar hasta deterioro pulmonar y cardiocirculatorio severo [44,45, 46]. En nuestro estudio, los hallazgos radiográficos más frecuentes en perros con puntaje 1 fueron un patrón intersticial difuso y cambios vasculares pulmonares, similares a los informados por Mavrapoulou et al. y Genchi et al. [6, 9]. Estos hallazgos se consideran comunes en los casos de dirofilariosis, y las alteraciones en el parénquima pulmonar se atribuyen a bronconeumonía eosinofílica, cambios fibróticos y consolidación pulmonar focal [44, 47].

Los perros clasificados como moderados (puntuación 2) presentaban dilatación de la aurícula derecha, entre las alteraciones más frecuentes, probablemente relacionada con una infección con una carga parasitaria mayor o más prolongada y un patrón intersticial pulmonar más severo. Además, hubo muchos perros con agrandamiento de la aurícula izquierda o un aumento general del tamaño del corazón, muy probablemente relacionado con la enfermedad de la válvula mitral concurrente.

En nuestro estudio no hubo evidencia de empeoramiento de los hallazgos radiográficos en el seguimiento a los 6 meses. Además, cuatro de los perros inicialmente clasificados en la puntuación 2 mostraron una mejora parcial y nueve una resolución casi completa. Del mismo modo, todos los perros con puntuación 1 mejoraron. En general, el tratamiento con la combinación de moxidectina y doxiciclina fue eficaz y casi todos los perros de los grupos de tratamiento desaparecieron de las anomalías pulmonares a los 6 meses desde el comienzo del tratamiento. La combinación de moxy/doxy se informó previamente en animales tratados experimentalmente para inducir la reducción de la masa de antígenos proinflamatorios [14]. Del mismo modo, Genchi et al. [9] informaron que ningún perro mostró un empeoramiento de los patrones pulmonares de 12 a 24 meses después del tratamiento con la misma formulación tópica de moxidectina combinada con doxiciclina durante los primeros 30 días en perros infectados naturalmente por D. immitis.

Aunque la ecocardiografía representa una opción válida para medir la presión de la arteria pulmonar (PAP), los límites del método incluyen la variabilidad y la imprecisión en perros individuales. Por lo tanto, la evaluación de los parámetros ecocardiográficos Doppler es útil para evaluar la probabilidad, más que el diagnóstico, de hipertensión pulmonar (HP), como lo demuestran Reinero et al. [27]. Sin embargo, en nuestro estudio, la ecocardiografía proporcionó información importante sobre el perfil diagnóstico y el seguimiento terapéutico. La ecocardiografía mostró una mejora progresiva de la función cardíaca en un número limitado de animales (4/30). En particular, observamos la CDMD como una comorbilidad asociada con la enfermedad del gusano del corazón en el 40 % de los perros inscritos y esto podría haber influido en la asignación de puntajes ecocardiográficos [48].

En conclusión, se ha informado que el tratamiento combinado de doxiciclina/moxidectina para HWD es seguro y efectivo. Los resultados del presente estudio sugieren que la eficacia puede estar relacionada con la formulación de moxidectina.

Todos los datos obtenidos se muestran en el manuscrito.

Genchi C, Bowman D, Drake J. Enfermedad del gusano del corazón canino (Dirofilaria immitis) en Europa occidental: estudio de conciencia y percepciones veterinarias. Vectores de parásitos. 2014;7:206. https://doi.org/10.1186/1756-3305-7-206.

Artículo Google Académico

Balbo T, Panichi M. Filariasis en perros. El Nuevo Veterinario 1968; 44:18 (Artículo en italiano).

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Descargar referencias

Los autores agradecen al personal del refugio canino por su valiosa ayuda en muchos puntos críticos del presente estudio (Gabriela Guadagno, Roberta Grillo y Dr. Francesco Russo).

Esta investigación fue financiada por la UE dentro de la iniciativa MUR PNRR Extended Partnership sobre enfermedades infecciosas emergentes (Proyecto n.º PE00000007, INF-ACT).

Departamento de Medicina Veterinaria y Producción Animal, Universidad de Nápoles Federico II, Via Federico Delpino 1, 80137, Nápoles, Italia

Lavinia Ciuca, Dario Constanza, Antonio Di Loria, Leonardo Meomartino, Paolo Ciaramella, Giuseppe Cringoli & Laura Rinaldi

Departamento de Ciencias de la Medicina Veterinaria, Universidad de Parma, Strada del Taglio, 10, 43126, Parma, Italia

Alice Vismarra, Marco Genchi y Laura Kramer

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LC, LK, MG, LR: Conceptualización; LC, DC, AD, AV: Curación de datos; LC, AV, LK: análisis formal; LC, DC, AD: Investigación; LC, DC, AD: Metodología; LC, LK, LR: Administración de proyectos; LK, LR, MG, GC, PC, LM: Supervisión; LC, LK, AV, DC, AD: Escritura—borrador original; LK, LR, MG, GC, PC, LM, AD, DC, AV, LC: Redacción: revisión y edición. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Correspondencia a Alice Vismarra.

El protocolo de este estudio fue aprobado por el comité ético de experimentos con animales del Departamento de Medicina Veterinaria y Producción Animal de la Universidad Federico II de Nápoles, Italia (número de aprobación 0093204/2022).

Todos los autores leen y están de acuerdo con la publicación del manuscrito en la presente forma.

Los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un potencial conflicto de interés.

Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Resultados de alteraciones pulmonares y/o cardíacas (agrandamiento de la aurícula izquierda; agrandamiento de las arterias pulmonares; patrón intersticial; agrandamiento cardíaco; agrandamiento de la aurícula derecha; patrón bronquial; agrandamiento de la arteria pulmonar principal; patrón alveolar) para ambas evaluaciones radiográficas (día – 15 y día 180) para cada perro de todos los grupos de tratamiento (oral, Spot-On, inyectable).

Acceso abierto Este artículo tiene una licencia internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite el uso, el intercambio, la adaptación, la distribución y la reproducción en cualquier medio o formato, siempre que se otorgue el crédito correspondiente al autor o autores originales y a la fuente. proporcionar un enlace a la licencia Creative Commons e indicar si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la regulación legal o excede el uso permitido, deberá obtener el permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. La renuncia de Creative Commons Public Domain Dedication (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) se aplica a los datos disponibles en este artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito a los datos.

Reimpresiones y permisos

Ciuca, L., Vismarra, A., Constanza, D. et al. Eficacia de formulaciones orales, tópicas e inyectables de liberación prolongada de moxidectina combinada con doxiciclina en perros infectados de forma natural por Dirofilaria immitis. Vectores de parásitos 16, 54 (2023). https://doi.org/10.1186/s13071-023-05673-9

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Recibido: 02 noviembre 2022

Aceptado: 16 enero 2023

Publicado: 06 febrero 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s13071-023-05673-9

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